不生病能活100岁？《Cell》最新：健康不代表长寿！

北方的狼头

撰稿人：时光派研究所
我们不会错过任何一个有价值的抗衰老研究！
在开始本文之前，先问大家一个问题：什么是健康？
相比起疾病，健康的概念似乎更形而上学，就好像，只有不幸的人才有他们各自心中幸福的样子。于是，过去50年的生物学研究都采取了以疾病为中心的方法来理解“健康”的机制，这正是因为，定义疾病状态比定义健康状态要容易得多。

然而，相比起现代医学“使病人恢复健康状态”的目标，生物学家有一个更加宏大的目标，即“延长个体的健康期”。这其中的区别其实大家只要稍作思考便可知，消除疾病的主要方法是阻断致病的通路、反应，或者消除损伤，而延长个体的健康期则是诱导那些能够维持健康的通路。
也就是说，健康不是一个被疾病衬托出来的被动状态，它是一个主动的过程。“健康”要求生命体能够适应其内在和外在环境的波动，以维持这种状态，或在疾病发生后恢复到健康状态。也正是基于这样的认识，我们的抗（续）衰（命）老（学）才有意义。

本文编译自发表于Cell杂志的《The Biology of Physiological Health 》，主要介绍了关于生理健康的生物学的以下三个方面：
1.  什么是生理健康？
2. 如何通过实验研究健康的机制？
3. 已经发现的生理健康的机制
本篇我们将先介绍前两个问题，下一篇我们将为大家详细介绍生理健康的机制。
什么是生理健康？
那么首先我们来回答第一个问题，什么是生理健康，要定义生理健康，我们首先要试着定义它（概念），然后理解它的意义（使疾病的健康代价最小化）。
1. 生理健康的概念：
这篇文章中健康的概念是在二维中定义的，也就是“随着时间的推移，健康的变化”。
如图，Y轴代表健康的连续性（顶部为最健康状态，底部为最小健康状态，对应疾病），X轴则表示时间。在任何时候，个体都可以沿着Y轴移动，代表个体健康状态的变化。这个图展示了部分个体在暴露于恶劣的环境中（“损害”）时可能生病，而后，要么走向死亡（曲线终止），要么在某一点恢复健康（产生拐点，并沿着Y轴移动到一个健康的状态）。
而对于另一些个体，当“损害”出现后，其健康轨迹并不沿Y轴移动，这表明受损者在这种情况下仍有维持健康的能力，这其中就涉及到健康的机制，而非疾病的机制。

这个健康的机制独立于疾病的发病机制之外，可以影响个体的维持或恢复能力。通过试想一个简单的宿主-病原体系统，我们就可以区分这两条路径。一般来说，一个病原微生物无法造成100%的宿主感染。病原体的毒力，也就是引起疾病的能力是连续的（Y轴），至于它是否会在大部分宿主中引起疾病，主要取决于宿主对病原体的反应。
对于一个特定的病原体，我们有一个致死剂量（LD50）的概念，它表示的是病原菌杀死50%在相同环境、心理条件下的相同基因型的宿主种群的剂量？大多数人会认为，在这样的剂量下，感染在不同个体中引发不同程度的疾病可能是一个随机过程，这样所有的个体都会生病，但是只有一半人会死亡，然而，事实并非如此。

研究人员跟踪了受到一种腹泻病原体（枸橼酸杆菌）LD50剂量攻击的相同基因型的小鼠的健康轨迹，发现小鼠的健康轨迹发生了分叉：


幸存者和死于LD50剂量枸橼酸杆菌小鼠的健康轨迹。健康轨迹可以用来界定死亡前属于各结果组的个体，这些个体可以接受系统分析，阐明促进健康的机制和干预方法。通过对两组个体的分析，研究人员可以分析宿主患病后恢复的机制。
2. 健康机制可以使疾病的健康代价最小化：
很多时候人们会有一种误解，以为看起来健康或者说健美（fitness）的人就是健康的，然而事实并非如此。对于很多疾病来说，正是由于那些让人们看起来健康的特征与新环境不兼容、产生生理抗衡以及拮抗性多向性，从而使人患病。

比如，人类从狩猎采集社会到后工业革命的过渡，以及农业都代表了我们的生理与新环境的错配。狩猎采集社会的人类处于长期禁食和每日锻炼的状态，而到了现代社会，人们更多的是久坐和随意进食，这导致了肥胖和代谢症候群。
因此，除非自然选择条件得到满足，否则自然选择对预防疾病无效。这里自然选择的条件包括：1）必须存在一种疾病作为选择压力，降低一部分种群的繁殖成功率；2）种群中患病个体的繁殖成功率存在差异；3）某一性状中需要存在一个可遗传的变异，且这种变异在选择性压力疾病存在的情况下可以提供健康优势。
在以上前提下，可以选择出适应机制，通过促进健康来最大限度的减少疾病的健康代价。这些机制可以被分为以下两类：防御性健康机制和稳态健康机制。
防御性健康机制：防御性健康机制在机体遭受损伤时，通过避免或消除损伤的策略来促进“维持”和“恢复力”。我们还是以一个宿主-病原体系统来试图概念化这些防御性健康策略之间的区别。

首先，回避机制是先天和后天习得的行为机制。这种机制的作用是防止宿主感染病原体。我们的洗漱等清洁习惯、适当减少进食的饮食习惯、会物理远离威胁的本能和避免一些社会接触等行为，都限制了潜在感染者的干扰。而触发这些机制靠的就是嗅觉、视觉、味觉甚至听觉（比如，听到钟南山的谆谆教导）。这些感官能够触发一种厌恶情绪，让我们回避感染。
再来，一旦病原体感染了宿主，这时候抗毒性策略就会挺身而出来消灭它。这种机制在很大程度上是由消灭病原体的免疫系统编码的，并由包括肠上皮和肠粘膜酸性环境在内的物理和化学屏障介导。感染过程中的损伤是由病原体和宿主对病原体的反应所诱导的致病信号引起的。这些致病信号在各个层面作用于宿主，最终可能导致疾病或健康水平下降。

可以说抗毒性策略是一种中和策略，它主要是通过中和致病信号或者改变宿主对这些信号的敏感性来实现的。这种策略不影响病原体在宿主体内的感染或复制能力。相比之下，疾病耐受机制则是通过减少组织对损伤的易感性，来维持生理功能和促进修复，从而限制感染期间的损害。正是这一机制使得减毒病原体进化，以及我们永久携带无毒菌株成为可能。
有趣的是，一个有机体将采用那种防御策略在很大程度上取决于其成本。比如，虽然抗性策略可以杀死病原体，但是其反应却可能对宿主产生间接伤害（比如发烧呀）。这也解释了为什么不能仅仅通过杀死病原体来维持宿主的健康。
也正是多亏了这些与病原体“合作”的防御机制，给宿主带来了适应性的好处。事实上，已经有研究提出，疾病耐受机制和中和机制与微生物的合作推动了宿主与微生物之间有益关系的进化。防御性健康机制内容可总结如下图：

稳态健康机制：稳态健康机制利于“强健”和表现强健。“强健”指机体未接受损伤时的活力，随着时间的推移，保持强健的能力取决于进化的稳态控制机制。与防御性健康机制不同，稳态控制机制是在不断运作的，这样才可以控制机体的可塑性，使其能够适应生理和环境的波动，从而维持一个恒定的内环境。

可以用一个动态平衡模型来描述这些机制，首先，它们需要感知一个不断变化的内环境，并将这些信息集成到一个控制中心，然后，该控制中心会发出一个输出信息来调节效应器的响应，这些适当的响应会使变化保持在一个特定变量的调定点内。
稳态控制机制在我们身体的各个层面运作，包括分子、细胞、组织、器官和生理层面，它能够：1）满足供给和需求，确保细胞和组织有足够的资源；2）对每个生物系统进行质量控制评估和维护；3）执行排毒功能，处理那些在正常生理过程中可能导致疾病的废物和副产品；4）执行修复功能。

当稳态控制机制出现功能障碍时，机体强健度就会下降，从而导致机体功能失调或者无法感知和响应内部变量。这在有机体的健康轨迹中就体现为，由于资源缺乏、副产品或废物的积累而引起致病反应，或未能维持某个系统的质量和运行。
衰老性疾病（比如癌症和神经退行性疾病）中，至少有部分是由于稳态控制功能下降导致的。对实验动物的衰老研究揭示了一个有趣的现象。在LD50研究中观察到，当基因相同的小鼠被安置在相同的环境中时，死亡率并不相同。它们在健康轨迹下降的动力学方面表现出差异，这说明它们的生理年龄（健康）方面存在差异。

对这种变化的一种解释是，稳态控制机制的功能下降的速度不同；第二种解释是，这些差异代表了个体适应新的内部环境的能力的差异。第二种解释就涉及到由稳态耐受机制介导的生理补偿的变化。这种机制在很大程度上尚不清楚，但在概念上类似于疾病难受机制，由于它们有助于身体系统适应新的内部环境，因此它们可以在存在损伤的环境中调节健康。
例如，心肌肥大是由于高血压患者心脏经历的维持心输出量的阻力增加所引起的。当出现损伤、功能障碍，甚至另一个器官被切除时，身体中的许多器官都表现出维持健康的补偿性生长。

虽然不能补偿会导致健康下降，但是长时间的生理补偿也可能最终导致疾病。根据每个组织对内环境破坏的适应能力以及支持重要器官和重要生理机能的能力不同，其稳态耐受的机制也不同。同样，组织对内在变量中断的敏感性的持续变化也可能最终导致疾病并将健康轨迹转向疾病。稳态健康机制内容可总结如下图：

如何通过实验研究健康的机制？
通过实验研究健康的机制主要包括以下几个方面：
1.     表型研究：即健康的临床表型。我们知道疾病都有表型，但是健康的表型包括那些参数呢？健康需要从整体层面来研究，目前用来研究疾病的参数也可以用来研究健康，包括总体发病率、体重、贫血情况、体温、腹泻情况、面部表情、厌食情况、血压、心率、呼吸、意识、社交、清洁状况、运动能力和器官功能等。
另外，虽然生物学家经常将寿命作为健康的参数之一，但是长寿并不等同于健康，对疾病发病机制的操作可以独立地延长寿命，产生一种寿命更长但是病态的有机体。当然，在研究这些参数时，也需要考虑其背景，比如同样是体重减轻，有的是因为疾病，但是有时候只是因为你最近没怎么吃东西！

2.     健康中的表型变异模型：“表型变异”表现为基因型相同的个体因外部环境条件状况的变化而形成不同的表型。可以通过使用能够扰乱生物体内部和外部环境的模型（比如LD50感染等）来阐明健康的机制。
3.     实验系统中稳态与防御性健康机制的区分：这项研究主要是为了区分当我们研究健康机制时，如何判断我们究竟是在研究避免、抗性还是疾病耐受或是中和性？这里我们将讨论三种方法，可以用来识别由于内在或外在因素（如遗传学、微生物群或饮食）的扰动而导致在稳态或防御机制方面存在差异的群体。这三种方法分别为：随时间追踪健康状况、响应模式，和在“健康空间”中绘制生理路径。
随时间追踪健康状况：这种方法研究生物体的健康状况如何随着时间的推移而改变。这是研究在稳态条件下受到内在或外在的扰动，或者受到损害的挑战时的健康变化，反映为健康二维空间图上各段曲线的变化，就有可能揭示稳态控制、稳态耐受和防御性健康机制方面的差异。响应模式：这种方法用于区分稳态控制、稳态耐受、疾病耐受和中和机制。进化生物学家使用基于响应模式的概念和统计学框架来测量单个基因型对环境条件变化的响应的表型可塑性。在健康空间中绘制生理路径：虽然一个人不论因为遭遇何种损伤，最终走向死亡都为心跳和呼吸停止或大脑功能不可逆转的停止，但是这条路径表现在健康二维空间中时有点像一个弹球机。在某种情况下，受到相同损伤的人可能表现为不同的路径，但是死因却可以相同或者不同。于是研究人员将器官、相关物质和生理过程等加入这个“健康空间”，使其可视化。如下图。

疟疾感染的假设疾病路径（左），和在疾病节点的干预方法以改变健康轨迹（右）
小结
以上我们介绍了生理健康的概念，和研究它的实验方法。可以看出生理健康是完全可以独立于疾病的一个研究方向，所以并非不生病就能活到100岁，只有更深入地了解健康的生物学后，我们才能更好的理解健康衰老。后续我们将为大家详解已经发现的生理健康的机制。
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